1. ¿Cómo actúan los Antibióticos?
Los antibióticos son fármacos que atacan selectivamente a las bacterias. Su eficacia radica en que actúan sobre estructuras o rutas metabólicas que son únicas de las bacterias y que no existen en las células humanas, minimizando así la toxicidad.
A. Betalactámicos
Ejemplos: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenémicos, Monobactámicos.
Mecanismo de acción: Inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana. Se unen a las "Penicillin-Binding Proteins" (PBPs), que son las enzimas (transpeptidasas) encargadas de construir el peptidoglicano, el componente principal de la pared. Sin una pared celular íntegra, la bacteria no puede soportar la presión osmótica y muere (efecto bactericida).
Consideraciones especiales: Son más efectivos contra bacterias en crecimiento activo. Su espectro varía enormemente entre las distintas "generaciones" y tipos.
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Pregunta: Si un betalactámico necesita una pared en construcción para actuar, ¿sería útil combinarlo con un antibiótico que detenga el crecimiento bacteriano (bacteriostático)?
Respuesta: Generalmente no. La combinación podría ser antagónica, ya que el bacteriostático detiene el crecimiento y, por tanto, la construcción de la pared, quitándole el blanco de acción al betalactámico.
B. Macrólidos y Lincosamidas
Ejemplos: Azitromicina, Claritromicina, Eritromicina (Macrólidos); Clindamicina (Lincosamida).
Mecanismo de acción: Inhiben la síntesis de proteínas. Se unen a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, bloqueando la salida del túnel por donde la nueva proteína debe pasar. Esto detiene la producción de proteínas esenciales para la bacteria (efecto bacteriostático).
Consideraciones especiales: Tienen buena penetración intracelular, siendo útiles para patógenos atípicos (ej. *Mycoplasma*, *Chlamydia*). La clindamicina tiene excelente actividad contra anaerobios y cocos grampositivos.
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Pregunta: ¿Por qué los macrólidos no afectan a nuestras células?
Respuesta: Porque los ribosomas humanos son diferentes (80S, compuestos por subunidades 60S y 40S). Esta diferencia estructural es la clave de la selectividad del fármaco.
C. Fluoroquinolonas
Ejemplos: Ciprofloxacino, Levofloxacino.
Mecanismo de acción: Interfieren con la replicación y reparación del ADN bacteriano. Inhiben dos enzimas clave: la ADN girasa (en gramnegativos) y la topoisomerasa IV (en grampositivos). Estas enzimas son necesarias para desenrollar y separar el ADN durante la división celular. Al bloquearlas, se producen rupturas en el ADN que son letales para la bacteria (efecto bactericida).
Consideraciones especiales: Su uso en pediatría es restringido por preocupaciones sobre artropatía en animales inmaduros, aunque el riesgo en humanos parece ser bajo. Se reservan para infecciones específicas donde el beneficio supera el riesgo (ej. *Pseudomonas aeruginosa* en fibrosis quística).
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Pregunta: ¿Qué tipo de efecto (bactericida o bacteriostático) esperarías de un fármaco que causa daño irreparable al ADN?
Respuesta: Un efecto bactericida. El daño al ADN es una lesión letal que la bacteria no puede superar, llevando a la muerte celular.
D. Otros Grupos Importantes
- Aminoglucósidos (Gentamicina): Se unen a la subunidad 30S del ribosoma, causando una lectura errónea del ARNm. Producen proteínas defectuosas que alteran la membrana celular. Son bactericidas. Requieren transporte dependiente de oxígeno, por lo que no son activos contra anaerobios.
- Glicopéptidos (Vancomicina): Inhiben la síntesis de la pared celular en un paso previo a los betalactámicos. Se unen directamente a los precursores del peptidoglicano (D-Ala-D-Ala), impidiendo su incorporación a la pared. Son bactericidas y activos solo contra grampositivos, ya que son moléculas grandes que no pueden atravesar la membrana externa de los gramnegativos.
- Sulfamidas y Trimetoprim (Cotrimoxazol): Bloquean secuencialmente la ruta de síntesis del ácido fólico bacteriano, que es esencial para producir ADN. Los humanos no se ven afectados porque obtenemos el ácido fólico de la dieta, no lo sintetizamos. Generalmente bacteriostáticos por separado, bactericidas en combinación.
2. La Lucha de las Bacterias: Mecanismos de Resistencia
Las bacterias son expertas en supervivencia. Han desarrollado ingeniosas estrategias para evadir la acción de los antibióticos. Comprender estos mecanismos es fundamental para elegir el tratamiento adecuado.
A. Inactivación Enzimática del Antibiótico
La bacteria produce una enzima que destruye o modifica el antibiótico, inactivándolo antes de que llegue a su objetivo.
Ejemplo clásico: Las betalactamasas. Son enzimas que rompen el anillo betalactámico, que es el núcleo activo de penicilinas y cefalosporinas.
- Resistente a: Penicilinas (Amoxicilina, Ampicilina), Cefalosporinas de 1ª y 2ª generación. Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE) pueden inactivar hasta cefalosporinas de 3ª y 4ª generación.
- Sensible a (Estrategias para superarlo):
- Combinación con inhibidores de betalactamasa: Amoxicilina/clavulánico, Ampicilina/sulbactam. El inhibidor "distrae" a la enzima.
- Antibióticos estables a betalactamasas: Cefalosporinas de generaciones más altas, Carbapenémicos (Imipenem, Meropenem), que son muy resistentes a la mayoría de las betalactamasas (excepto carbapenemasas).
- Antibióticos de otras familias: Macrólidos, Quinolonas, Aminoglucósidos (si el germen es sensible).
B. Modificación del Sitio Diana
La bacteria altera la estructura del lugar donde el antibiótico debe unirse, como si cambiara la cerradura para que la llave ya no encaje.
Ejemplos clave:
- *Staphylococcus aureus* Meticilin-Resistente (SAMR): Adquiere el gen *mecA*, que codifica para una PBP alterada (PBP2a). Ningún betalactámico (penicilinas, cefalosporinas) puede unirse a esta nueva PBP.
- Resistencia a macrólidos: Mutación del gen *erm* que metila el ribosoma en el sitio de unión del antibiótico.
- Resistencia a quinolonas: Mutaciones en los genes *gyrA* y *parC* que codifican para la ADN girasa y topoisomerasa IV.
Opciones terapéuticas:
- Para SAMR: Vancomicina, Clindamicina, Cotrimoxazol, Doxiciclina (dependiendo de la sensibilidad local).
- Para resistencia a macrólidos por modificación ribosomal: Suele conferir resistencia cruzada a lincosamidas (clindamicina). Se debe buscar una familia diferente (ej. betalactámicos, si el germen es sensible).
C. Bombas de Eflujo y Reducción de la Permeabilidad
La bacteria puede expulsar activamente el antibiótico o cerrar las puertas de entrada para que no alcance la concentración necesaria en su interior.
Bombas de Eflujo: Son proteínas de membrana que reconocen y expulsan activamente los antibióticos fuera de la célula. Pueden ser específicas para un fármaco o de amplio espectro (bombas MDR - Multi-Drug Resistance).
Reducción de Permeabilidad: Típico de bacterias gramnegativas como *Pseudomonas aeruginosa*. Cierran o modifican sus canales de porinas en la membrana externa, impidiendo la entrada de antibióticos como los carbapenémicos.
- Resistente a: Tetraciclinas, Macrólidos, Quinolonas (eflujo). Betalactámicos, Aminoglucósidos (pérdida de porinas).
- Sensible a (Estrategias): Es complicado. A veces, aumentar la dosis del antibiótico puede superar el eflujo. Para la pérdida de porinas, se requieren fármacos que no usen esa vía de entrada o buscar alternativas de otras familias. La elección depende del antibiograma.
3. Ponte a Prueba: Evaluación Final
4. Bibliografía y Recursos
- Nelson. Tratado de Pediatría. 21ª Edición. Elsevier.
- Red Book: 2024-2027 Report of the Committee on Infectious Diseases. 33rd Edition. American Academy of Pediatrics.
- Guías de Práctica Clínica sobre Infecciones Pediátricas de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP).
- Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6th Edition. Long, Prober, Fischer & Kimberlin. Elsevier.
- Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th Edition. Elsevier.
- European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Clinical breakpoints and dosing. (www.eucast.org)